談談藥用膠塞的安全問題——不溶性微粒檢查

藥用膠塞是藥品的一個組成部分，主要的作用是密封，將藥品保存在一個相對較小的無菌的惰性環(huán)境，與外部普通環(huán)境隔離，使藥品在有效期內(nèi)保持藥效。

膠塞作為無菌制劑的一部分，一般需要進行不溶性微粒的檢查。如果膠塞的不溶性微粒數(shù)量不合格，則會影響藥物的質(zhì)量和穩(wěn)定性，從而引起安全性的風險。

從膠塞表面脫落的不溶性微粒分為兩種，一種是不溶于水的液體類的液滴，另一種是固態(tài)顆粒。液態(tài)不溶性微粒主要是膠塞表面脫落的硅油液滴，這類不溶性微粒可以和粉狀藥物結(jié)合，使藥粉無法溶解，影響藥效，導致不溶性微粒檢查的不合格。固態(tài)不溶性微粒的來源既有膠塞配方中析出的組分，又有外來的污染粒子；生產(chǎn)和運輸途中膠塞的相互擠壓和摩擦，都會再次產(chǎn)生微粒。這類不溶性微粒與藥液接觸時，可能會進入藥液，影響藥品質(zhì)量。 

同時，膠塞臨床使用通常都要進行穿刺，這就不僅僅需要膠塞在未穿刺時的密封性良好，在被穿刺后的密封性也要很好，如果膠塞穿刺性能不好，就會產(chǎn)生大塊落屑，造成不溶性微粒數(shù)量的增加，導致藥物質(zhì)量的變化，甚至引起安全性的問題。

膠塞的固態(tài)不溶性微粒檢查主要參照的標準是YBB00272004-2015（包裝材料不溶性微粒測定法），膠塞穿刺落屑實驗參照的標準是YBB00332004-2015（注射劑用膠塞墊片穿刺落屑測定法），詳細標準如下圖所示：

上述標準里面關(guān)于不溶性微粒的檢查，主要介紹了兩種方法：光阻法和顯微計數(shù)法。但是針對于穿刺落屑的實驗，只有一種方法就是顯微計數(shù)法，判定合格的標準為：48針穿刺之后，大于50μm以上的微粒不能超過5個。

顯微計數(shù)法不溶性微粒測試結(jié)果如下圖所示：

 自動掃描、自動計數(shù)的顯微計數(shù)法不溶性微粒分析儀，不需要人為統(tǒng)計，直接根據(jù)相關(guān)標準出具對應的報告，也可以精確到每一個微粒的形貌，具體如下所示：

膠塞的固態(tài)不溶性微粒檢查，光阻法和顯微計數(shù)法都能進行檢查，而對于膠塞的液態(tài)不溶性微粒，法規(guī)上卻沒有對應的方法，但是在USP1787/USP1788提到的動態(tài)圖像法方法，可以很好的解決這些問題。

流式動態(tài)圖像法膠塞液態(tài)微粒測試結(jié)果如下圖所示：

從動態(tài)圖像法結(jié)果可以清晰的區(qū)分開，哪些是液態(tài)的微粒像硅油等，哪些是固態(tài)的微粒，進一步完善膠塞不溶性微粒的檢查，提高膠塞的產(chǎn)品質(zhì)量。

相關(guān)檢查設備介紹：

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√ 符合 21CFR Part11 及 GMP 對數(shù)據(jù)完整性的要求。

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√ 數(shù)據(jù)同時給出粒子形貌、尺寸分布等信息，以達到最“真"統(tǒng)計；

√ 符合21 CFR part 11 及GMP 對數(shù)據(jù)完整性的要求。

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